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热分析技术在药学领域中的应用
时间:2020-05-28 11:24 点击次数:


来源:百度文库 作者:鲁建峰 如有侵权请作者联系币安binance

摘要  目的:综述热分析技术的基本原理、方法分类,展望热分析技术在药学领域中的应用前景。方法:查阅近年来有关文献,并进行分析总结。结果:差热分析法(DTA)、这差热扫描量热法(DSC)和热重法(TG)应用较多,主要在药物鉴别和药物分析上应用。结论:尽管热分析技术在药学领域应用时间不长,但有着广阔的应用前景。

关键词  热分析  药学 应用

1 热分析技术

所谓热分析技术,就是研究材料在加热或冷却过程中的物理、化学等性质的变化,对物质进行定性、定量的分析和鉴定物质,为新材料的研究和开发提供热性能数据和结构信息。在热分析法中,物质在一定温度范围内发生的变化,包括与周围环境作用而经历的物理变化和化学变化(释放出结晶水和挥发性物质,热量的吸收或释放,某些变化还涉及到物质的增重或失重,发生热力学变化、热物理性质和电学性质变化等)。热分析法的核心:研究物质在受热或冷却过程中产生的物理、化学性质的变迁速率与温度以及所涉及的能量和质量变化之间的关系。

国际热分析协会(InternationalConfederation for Thermal Analysis, ICTA)的定义为:热分析是在程序控制温度(固定的升温或降温速率)下,测量物质的物理性质(质量、温度、热焓、尺寸、机械、声学、电学、磁学等)随温度变化的一类技术。包括热重法(Thermogravimetry,TG),微熵热重法(Derivative Thermogravimetry,DTG),差热分析法(Differential thermal analysis,DTA),差示扫描量热法(Differential  ScanningCalorimetry,DSC),热机械法(Thermogravimetryanalysisi,TMA),以及释出气体分析(EGA)、热膨胀分析等等。其中以差热分析法、差示扫描量热法、热重法、动态热机械分析法最为常用,被称为热分析技术中的四大支柱。

1.1差热分析法(DTA) 是指在程序控制温度下,测定物质和参比物之间的温度差和温度关系的一种技术。它记录的是差热分析曲线(DTA曲线),以温度差ΔT为纵坐标,吸热过程显示向下的峰,放热过程显示向上的峰;横坐标代表时间(t)或温度(T),从左到右表示增加。吸热峰产生的原因有结晶转变、熔融、气化、升华、吸附、吸收(物理方面),及析出、脱水、分解、还原(化学反面)等。放热峰产生的原因有结晶变化、吸附(物理方面)及化学吸附、分解、氧化(化学方面)等。

1.2差示扫描量热法(DSC ) 是指在程序控制温度下,测量输入到试样和参比样的能量差随温度或时间变化的一种技术。根据测量方法不同,分为:功率补偿型差示扫描量热法和热流型差示扫描量热法。与DTA相比,具有如下优点:1)克服了DTA分析中,试样本身的热效应对升温速率的影响:当试样开始吸热时,本身的升温速率大幅落后于设定值;反应结束后,试样的生物额速率又会高于设定值。2)能进行精确的定量分析,而DTA只能进行定性或半定量分析。3)DSC技术通过对试样因发生热效应而产生的能量变化进行及时的补偿,始终保持试样与参比物之间的温度相同,无温差、无热传递,热量损失小,检测信号大,在灵敏度和精度方面相较DTA都有大幅提高。目前,DSC技术的温度范围最高已能够达到1650 ℃,极大地拓宽了它的应用前景。差示扫描量热测定时记录的热谱图称之为DSC曲线,其纵坐标是试样与参比物的功率差dH/dt,也称作热流率,单位为毫瓦(m W),横坐标为温度(T)或时间(t)。在DSC谱图中,吸热(endothermic)效应 (热焓增加)和放热(exothermic)效应 (热焓减少)表示的曲线方向与DTA相同。

1.3热重法(TG) 是指在温度程序控制下,测量物质质量与温度之间的关系的技术。当被测物质在加热过程中有升华、汽化、分解出气体或失去结晶水时,被测的物质质量就会发生变化。这时热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线,就可以知道被测物质在多少度时产生变化,并且根据失重量,可以计算失去了多少物质。

通过TGA 实验有助于研究晶体性质的变化,如熔化、蒸发、升华和吸附等物质的物理现象;也有助于研究物质的脱水、解离、氧化、还原等物质的化学现象。热重分析通常可分为两类:动态(升温)和静态(币安binance温)。热重法试验得到的曲线称为热重曲线(TG曲线),TG曲线以质量作纵坐标,从上向下表示质量减少;以温度(或时间)作横坐标,自左至右表示温度(或时间)增加。

1.4动态热机械分析(DMA) 是指在程序控制温度下,测量物质在振荡负荷作用下的动态模量或阻尼随温度变化的一种技术。对于具有粘弹性的物质,在交变载荷的作用下,其弹性部分及粘性部分均有各自的反应,且这种反应还随温度而变化。高分子材料,利用动态力学行为能模拟实际使用情况,并且对玻璃化转变、结晶、交联、相分离以及分子链层次的运动都十分敏感,因此,非常适合研究高聚物的分子运动。用于:玻璃化转变和熔化测试,二级转变的测试,频率效应,转变过程的最佳化,弹性体非线性特性的表征,疲劳试验,材料老化的表征,浸渍实验,长期蠕变预估等最佳的材料表征方案。

   通过利用DTA、DSC、TG、热机械、热膨胀等热分析技术的联用,从而获取更多的热分析信息。

2 热分析在药学领域中的应用

2.1 热分析在中药鉴定中的应用

   姜节等[1]用差热分析法鉴别不同产地青葙子及其伪品,实验应用:应用TG/DTA联用热分析仪分别对不同产地的青葙子和鸡冠花子进行差热图谱扫描与分析。得青葙子及其混淆品鸡冠花子的热谱曲线各具特征性且差异明显,取得了良好的鉴别效果。结论:差热分析方法用于中药鉴别准确、简便、快速,值得推广应用。

程存归等[2]用DTA法鉴别贝母类中药材,实验通过比较不同产地的贝母、同一类别不同采集时间及伪品的差热图谱,以图谱中的峰行、吸收热和放热数据有所不同来鉴别不同类别的贝母以及伪品,该法具有简便、快速、专属性强等优点,是一种有效的检测中药材的方法。

赵曦等[3]用热重法(TG)对30批商品阿胶分别进行了水分、灰分及挥发性成分的测定及定量分析,并与药典法进行对比,显示热重法测定挥发性成分简便、快速、重现性好,用以控制阿胶的腐败臭气,有推广前景。

李维峰等[4]用差示扫描量热法(DSC)分别对不同产地的丹参、甘草和赤芍的粉末、醇提物和水提物进行分析鉴别。得到丹参、甘草、赤芍的原药材粉末、醇提物和水提物吸热峰和放热峰位置略有不同,但来自两种产地的DSC图谱峰形基本一致。实验可初步表明DSC法具有试量微样化、不用溶剂、曲线易于解析、快速简便等优点,可作为根、根茎类药材及其提取物的鉴别方法之一。

2.2 热分析技术在药物分析中的应用

2.2.1 药品熔点的判断熔点是衡量药物质量的重要指标之一。确定药物的熔点需确定这个药物是熔融同时分解还是熔点,再确定其熔融同时分解或熔点的具体温度。如果采用历版中国药典收载的毛细管预f 定法,根难作到准确判断。如采用DSC与TGA相结合进行测定,则可对其作出准确的判断。80年代初重庆市药品检验所首用 DSC和TGA确定磷酸氰喹的熔点。

倪维骅等[5]报道了用差示扫描量热法测定中国药典用九种熔点标准品的熔点。中国药典采用毛细管法测定熔点,设备简单,操作方便,但存在加热速度难以控制,人为视觉误差及有时初熔不易判断等缺点。而采用差示扫描量热法取得了较好的准确性和精度。

2.2.2 药品的纯度测定利用热分析技术测定药品纯度的理论依据是范德雹夫方程,即药品熔点的下降与杂质存在的克分子分数成正比采用逐步加热程序技术(step heating program technique ) 可扩大测定范围简化测定过程并缩短测定时间[6]

但此方程的适用条件为被测药物不能熔融同时分解,并药物与共存杂质之间不得形成固溶剂。当不需要得到药物的准确纯度时,可采用与对照品同时测定DSC或TGA曲线,通过分析热分析曲线来确定药物的纯度。杨腊虎等[7]报道了用热分折技术测定药物的纯度和用DSC测定硝苯地平的纯度。

2.2.3 药物的多晶型分析不同品型的药物具有不同的生物利用度,因而具不同疗效区别药物的晶型,过去通常采用红外分光光度法和x一射线衍射法。后来常用DSC或DTA分析法。用热分析技术不仅可区别同一药物的不同晶型,而且还可提供其热力学变化过程,为选择转晶条件提供依据。

李钢等[8]用X-射线粉末衍射法、红外光谱法、元素分析法和差示扫描量热法作物相分析,确证了那格列奈的另一种新晶型结构-S型(与B型和H型完全不同)。

尹化等[9]报道了采用DSC法用于西咪替丁晶型的研究,确定了药物的晶型。固体药物分解缓慢,采用一般化学分析法比较费时,样品需求量大,且不易得出准确结果和动力学参数,而应用热分析法预测其热稳定性具有简便、快速、样品用量少和数据重现性好等优点。在药物的制备,如喷雾干燥、微囊化、混合粉碎等过程中均可能发生晶型转变。由于在此过程中伴随着热效应,故可采用DSC或DTA法研究晶型转变或判定其晶型。

2.2.4 差向异构体的分析不少的药物存在差向异构体,同一药物不同的差向异构体之间,其生物利用度不同。侯美琴等[10]报导了用DTA和DSC分析取熳失碳的差向异构体,测定出其中a体的纯度。并为其制剂的剂量调整提供依据。

2.2.5 药物中结晶水与吸附水的确定确定药物分子中有无结晶水和结晶水的个数,过去常用卡氏承份测定法或在一定条件下测定干燥先重来决定。这些方法很难区分是分子中的结晶水还是吸附水。袁耀佐等[11]采用DSC—TG技术则可解决此问题。

2.2.6药物制剂中活性成份分析热分析技术可用于药韧制剂中活性成分的定性分析、定量分析和药韧与辅料间的相互作用以及处方的设计。1980年有人报道不经分离直接用DSC技术测定磺胺类药物、硝基呋喃类药韧以及解热镇痛类药物的胶囊剂和片剂。近年有文献[12]报道用DSC考察了制剂中活性成份间及活性成份与辅料间是否发生反应,即通过观察各活性成份、辅料以及制剂的DSC曲线的差异,发现是否出现新峰,以达到考察它们问是否相密,可否进行配伍的目的。 

2.2.7 药物的降解过程和稳定性研究魏月英等[13]人用热重法(TG)、微分热重法(DTG)和差热分析法(DTA)研究药物甲磺酸多沙唑嗪在空气流中的热氧降解过程和热氧降解动力学,发现该药物的降解过程由四个紧连步骤组成。

冯洁等[14]采用DTA法测定固体药物马来酸罗格列酮的热降解稳定性。实验通过测定其活化能、频率因子及反应级数等一系列热力学参数,得出其活化能值较大,说明固态下的马来酸罗格列酮对热稳定。。

2.3 热分析法在药物质量控制中的应用

郜俊民等[15]用DSC法和TGA法分别测得氨基甲酸甲酯类驱虫药的热谱特征曲线。实验通过分析认为,在78℃~500℃温度范围内热谱特征信息最丰富。据此特征,可鉴别该类药物的真伪。

2.4热分析法在研究药物配伍禁忌以及药物与辅料相互作用中的应用

利用热分忻法定性了解部分药物物之间以及药物与辅料之间的相互作用,推测混合后药物的稳定性,对指导合理用药和处方设计有较大意义。通过比较混合前后的差热曲线,观察药物融峰或其它热峰转变峰形、峰温和峰面积等的改变,从而判断化学反应或其它相互作用的发生。张金凤等[16]用热重法(TG)和DTSA法研究药物配伍禁忌,得出,葡萄糖酸锌片和头孢氨苄胶囊混合及维生素C片和氨茶碱片混合均匀会发生相互作用,尤其是从其DTA曲线看,2组药物配伍使用后的相互作用非常明显。

林锦明等[17]用DTA法考察辅料对法莫替丁的影响。从各自曲线可以看出,它们分别具有法莫替丁与相应辅料迭加的热谱特征,说明这些辅料分别未与法莫替丁发生物理和化学变化,且与法莫替丁有很好的可溶性。

3 结 语

热分析技术因其操作简便、测量迅速 、图谱易分辨、所需试量少、不需处理等特点,在药学领域已得广泛应用。随其灵敏度的不断提高,它在药学中的应用将更加广泛。目前,联用技术的大量开发和使用更加推动这一技术的蓬勃发展。

参考文献

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[2]程存归, 刘幸海. 差热分析法鉴定. 母类中药材的研究[J]. 中草药,2004,35(2): 210.

[3]赵曦, 等. 30种商品阿胶的质量比较[J]. 中国药学杂志,2000, 2(9):518

[4]李维峰, 刘益, 王玉蓉, 王迎雪. 应用热分析法鉴别根茎类药材及其提取物[J]. 中成药, 1001-1528(2008)01-0099-03

[5]倪维骅等. 差示扫描量热法测定熔点. 药物分析杂志, 1988, 8(2): 106~108

[6] 朱小梅, 韩森, 甄宝勤. 驱虫药甲酸甲酯的热分析法[J]. 汉中师范学院学报, 2004, 22(1): 61

[7]杨腊虎, 陈莉. 差示扫描量热法测定药物纯度. 药物分析杂志, 1998, 8(6): 345~347

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[9]尹化, 拿小芳. 西咪替丁的晶型研究[J]. 药物分析杂志, 2001. 21 (1): 39

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[12]何平. 用差热分析和漫反射分析考查核黄索、烟酰胺与片剂辅科的相互作用. 中国药学杂志. 1993, (11). 665

[11]袁耀佐. 他唑巴坦中结晶水的研究[J]. 药学学报, 2002, (02)

[13]魏月英, 林木良, 李晓燕. 用热分析方法研究药物降解过程及动力学[J]. 广州化工, 2003, 31(1): 41-43

[14]冯浩, 王智文, 陈大民. 差示扫描热法测定固体药物马来酸罗格列酬热降解稳定性[J]. 沈阳药科大学学报, 2001, 18(3): 181

[15]郜俊民, 畅丽, 何有清等. 应用DSC测定硝苯地平的纯度[J].沈阳药科大学学报. 1995, 1291.10

[16]张金凤, 闵凡飞. 热重、差热分析法研究药物配伍禁忌[J]. 泰山医学院学报, 2003, 24(4): 381. 

[17]林锦明, 张建春, 张东春等. 差热分析法考察辅料对法莫特丁的影响[J]. 中国医院药学杂志, 2001, 21(10): 609

来源:百度文库 作者:鲁建峰 如有侵权请作者联系币安binance

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